Acura MDX generasi pertama diluncurkan pada tahun 2001, menargetkan sektor SUV premium dari pasar Amerika Utara. Dibangun pada platform ukuran menengah Honda - seperti Accord, TL atau TSX - SUV baru ini dilengkapi dengan mesin standar 3.5L SOHC V6 yang memberikan 240 HP dan transmisi otomatis 5-percepatan. MDX 2001 juga menampilkan sistem penggerak empat roda otomatis (VTM-4), sistem navigasi yang baru dikembangkan dan juga sistem hiburan DVD. Acura MDX terpilih sebagai 'SUV of the Year 2001' oleh Motortrend Magazine. Pada tahun 2003, model dinilai kendaraan emisi sangat rendah, sementara juga menerima dorongan daya ekstra 20 hp.